Trigun narra la historia de Vash The Stampede , también conocido como el Tifón Humanoide o el "huracán humano", y de las dos empleadas de la Sociedad de Seguros Bernardelli: Meryl Strife y Milly Thompson, que tienen la misión de seguir y minimizar los efectos de los desastres que parecen perseguir a Vash a donde quiera que vaya. Éste parece tener una doble personalidad, alternando entre el idiota inofensivo y el guerrero imparable, pero es siempre un pacifista acérrimo e imparable.

Básicamente la historia se centra en el enfrentamiento entre Vash y su hermano gemelo Knives. Se desarrolla en el planeta Gunsmoke (del inglés "Arma Humeante"), donde varias naves colonizadoras terrestres se estrellaron un siglo atrás. Al ser un planeta con poca agua, prácticamente desertíco, se ha desarrollado una civilización humana que es similar al viejo oeste americano estadounidense. Existe una interesante mezcla de tecnología antigua y nueva, pero lo que llama más la atención son las Plantas, seres que proveen de energía a las ciudades humanas, cuya apariencia es de mujeres jóvenes con alas, también conocidas como seres fuera del tiempo. Nadie lo sabe, pero Vash y Knives pertenecen a esta raza.

Knives cuenta con un grupo llamado Gung-Ho-Guns, a los que utiliza para atraer a Vash hacia él. A su vez, Vash parece tener un ¨aliado¨ en Wolfwood, un predicador itinerante que lleva una enorme cruz a cuestas, que en realidad es un arma de gran poder y potencia.

Diferencias entre el manga y el anime

El anime, emitido en 1998, improvisa un final que nada tiene que ver con el manga, que sigue en publicación, y presenta un número importante de diferencias que acaban por distanciar uno del otro.

En el final propuesto por la serie, Vash y Knives se enfrentan en un duelo muy igualado pero en el que Vash resulta vencedor. Tras el duelo, regresa a un poblado, donde le esperan Meryl y Milly...